医療関係者向け情報 NーNOSEの開発: 臨床研究論文のリストと要約

臨床研究論文のリストと要約

N-NOSEの臨床研究論文は2015年に始まります。至適濃度に希釈した尿を検体とすることで「線虫の嗅覚応答の違いに基づくがん匂い検知技術」が高い感度と特異度を示すことを発表しました1)。その後の臨床研究において、 ①N-NOSEインデックスはがんの切除後に減少する(線虫の走性行動はがんの匂いに応答している)こと2)、 ②消化器系がん患者群と健常群間で高い分離能を示すこと3)、 ③2濃度による判定法を使うことでより高い感度と特異度が得られること4)を発表しました。がん種については、消化器系がん3, 5)、膵がん6)、早期膵がん7)、小児がん8)、食道がん9)の研究成果を発表しています。特に、早期膵がんの研究は高い評価を受け、2021年8月の Oncotarget 誌の表紙となりました。このように、数多くの臨床研究の成果をもとにNーNOSEは実用化されています。

2015年

1. A Highly Accurate Inclusive Cancer Screening Test Using Caenorhabditis elegans Scent Detection

*Hirotsu T., Sonoda H., Uozumi T., Shinden Y., Mimori K., Maehara Y., Ueda N., Hamakawa M. * Corresponding author

PLOS ONE, 10(3): e0118699 (2015) (peer-reviewed)

本論文は「線虫の嗅覚応答の違いに基づくがん匂い検知技術」の原理および臨床検体への応用を報告したものです。①線虫が健常者尿に対して忌避行動を示す一方、がん患者尿に対しては誘引行動を示すこと、 ②消化器系がん、乳がんなどの患者24例に対して感度 95.8%、健常者218例に対して特異度 95.0%であったこと、 ③ステージ0, Iのがんでも検知できたことが示されています。本研究結果から、N-NOSEは安価・非侵襲・高精度を備えた「新たながん検知法」となる可能性が示唆されました。

2019年

2. Behavioural Response Alteration in Caenorhabditis elegans to Urine After Surgical Removal of Cancer: Nematode-NOSE (N-NOSE) for Postoperative Evaluation

H. Kusumoto, K. Tashiro, S. Shimaoka, K. Tsukasa, Y. Baba, S. Furukawa, J. Furukawa, T. Suenaga, M. Kitazono, S. Tanaka, *T. Niihara, T. Hirotsu, *T. Uozumi * Corresponding author

Biomarkers in Cancer 11: 1-7, 2019 (peer-reviewed)

本論文はがん切除後のモニタリングに対するN-NOSEの有用性を検証したものです。
術前・術後に採尿を行った胃がんと大腸がん患者の計78例中、59例で術後N-NOSEインデックスが低下し、統計学的に有意であることを確認しました。本研究結果は、線虫の誘引/忌避行動が、がん特有の匂いを認識して行われていることを証明しています。

2020年

3. Efficiency of Gastrointestinal Cancer Detection by Nematode-NOSE (N-NOSE)

Hirotake Kusumoto, Kotaro Tashiro, Syunji Shimaoka, Koichiro Tsukasa, Yukiko Baba, Saori Furukawa, Junichiro Furukawa, *Toru Niihara, Takaaki Hirotsu, *Takayuki Uozumi 7* Corresponding author

In Vivo, 34 (1) : 73-80, 2020 (peer-reviewed)

本論文は消化器系がん患者180例と健常者76例に対して、N-NOSEが高い分離能を示すことが明らかになったものです。
ROC解析の結果、検査の有効性を表すAUC値が0.860(全ステージ)、0.867(ステージ0,Ⅰ)を示すことを確認しました。本研究成果は、消化器系がんの早期発見に寄与するスクリーニングとして有用であることを示しています。

2021年

4. Accuracy evaluation of the C. elegans cancer test (N-NOSE) using a new combined method

S. Inaba, N. Shimozono, H. Yabuki, M. Enomoto, M. Morishita, T. Hirotsu, * E. di Luccio * Corresponding author

Cancer Treat Res Commun 27: 100370, 2021 (peer-reviewed)

本論文は2濃度の尿希釈条件による「組み合わせ判定方法」を採用することで、より高い感度、高い特異度を実現したものです。
がん患者32例と健常者143例に対してN-NOSEは高い分離能を示し、検査の有効性を表すAUC値がそれぞれの尿希釈条件で0.9以上でした。また「組み合わせ判定方法」の結果、感度87.5%、特異度90.2%となりました。さらにN-NOSEは性別・各種合併症・腎機能・肝機能・尿一般定性との相関は認めず、「がんの有無」のみ相関を認めました。

5. Nematode-NOSE(N-NOSE)による消化器系がん検出能の検討

西川 稿, 土屋 昭彦, 高森 頼雪, 原田 容治, 堀部 俊哉, 広津 崇亮

日本消化器がん検診学会雑誌 59(3). 237-245, 2021 (peer-reviewed)

本論文は消化器系がん6種類に対するスクリーニングとしての有用性を検証したものです。
消化器系がん74例と非がん30例に対してN-NOSEは良好な分離能を示し、検査の有効性を表すAUC値が0.774でした。腫瘍マーカーと比較してN-NOSEは高い感度を示すこと、N-NOSEは年齢・性別・各種合併症・腎機能・肝機能・尿一般定性との相関は認めず、「がんの有無」のみ相関を認めました。

6. Caenorhabditis elegans as a Diagnostic Aid for Pancreatic Cancer

M. Kobayashi, A. Fujita, T. Ogawa, Tanisaka, M. Mizuide, N. Kondo, Y. Imaizumi, T. Hirotsu, *S. Ryozawa, * Corresponding author

Pancreas, 50(5). 673-678, 2021 (peer-reviewed)

本論文は膵がんに対するスクリーニングとしての有用性を検証したものです。
膵がん104例と非がん95例(疾患対照、健常を含む)に対してN-NOSEは感度84.6%、特異度60.0%(全ステージ集計)を示しました。腫瘍マーカーと比較してN-NOSEは早期膵がんの有無との強い相関を認めました。また先行研究と同様に、N-NOSEは「がんの有無」のみ相関を認め、他の検体背景の影響はありませんでした。

7. Scent Test using Caenorhabditis elegans to Screen for Early-Stage Pancreatic Cancer

A. Asai, M. Konno, M. Ozaki, K. Kawamoto, R. Chijimatsu, N. Kondo, T. Hirotsu, *H. Ishii * Corresponding author

Oncotarget. 12:1687-1696. 2021 (peer-reviewed)

本論文は①膵がんの術後モニタリングに対するN-NOSEの有用性、②早期膵がんに対する盲検試験を検証したものです。
術前・術後に採尿を行った膵がん患者83例において、高い分離能をもって有意な術後N-NOSEインデックスの減少を示しました。また盲検試験の結果、早期膵がん群と健常群との間に有意差を認めました。本研究結果は、早期膵がんの検出にN-NOSEが有用であることを示しています。

2022年

8. 線虫C. elegansを用いた小児がんスクリーニング

新開統子, 杉本敏美, 増本幸二, 広津崇亮

小児外科 54(10). 1032-1035, 2022 (peer-reviewed)

本論文は小児がんスクリーニングに対するN-NOSEの有用性を検証したものです。
小児固形がん患児14例と対照21例に対してN-NOSEは高い分離能を示しました。検査の有効性を表すAUC値は0.859であり、感度は78.6%、特異度は85.7%でした。被験者背景の影響においても、N-NOSEは「がんの有無」のみ相関を認めました。本研究結果は、非侵襲的な小児がんスクリーニングとしてのN-NOSEの有用性を示唆するものです。

2023年

9. Clinical Possibility of Caenorhabditis elegans as a Novel Evaluation Tool for Esophageal Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Prospective Study

Yuta Sato, Manabu Futamura, Yoshihiro Tanaka, Hiroshi Tsuchiya, Masahiro Fukada, Toshiya Higashi, Itaru Yasufuku, Ichi, Asai, Jesse Yu Tajima, Shigeru Kiyama, Hideyuki Hatakeyama, Masayo Morishita, Takaaki Hirotsu, Eric di Luccio, Takuma Ishihara , Nobuhisa Matsuhashi, Kazuhiro Yoshida

Cancers, 15(15):3870, 2023 (peer-reviewed)

本論文は食道がんに対する術前化学療法の効果判定や術後モニタリングに対するN-NOSEの有用性を検証したものです。
解析対象を完全寛解の症例に限定した場合、術前化学療法による腫瘍縮小効果(IRS1)および腫瘍切除効果(IRS3)を評価する際のN-NOSE検査の有効性を表すAUC値は高値(IRS1: 0.78、IRS3: 0.85)を示しました。本研究結果は、食道がんに対する術前化学療法の効果を予測するのにN-NOSEが有用である可能性を示しています。
*IRS: Index Reduction Score(治療前後におけるN-NOSEインデックス減少の程度を表した数値)

2024年

10. A non-invasive screening method using Caenorhabditis elegans for early detection of multiple cancer types: A prospective clinical study

Hideyuki Hatakeyama, Masayo Morishita, Aya Hasan Alshammari, Umbhorn Ungkulpasvich, Junichi Yamaguchi, Takaaki Hirotsu, Eric di Luccio

Biochem Biophys Rep., 39:101778, 2024 (peer-reviewed)

本論文は20種類以上のがんに対してN-NOSEが反応することを示したものです。
独立行政法人のがんセンターの倫理委員会承認後、1,600名を超える研究対象者から研究参加の同意を取得し大規模な前向き臨床研究を実施した結果、世界中で共通の好発がん種であり、日本の5大がん検診の対象でもある「肺がん・胃がん・大腸がん・乳がん・子宮頸がん」を含む20種類以上のがんに対して、早期ステージであってもN-NOSEが高い感度を示すことを確認しました(がんの検出感度は全体として60-90%)。
本論文の成果により、N-NOSEは尿を使った「安価で簡単、かつ非侵襲」の検査であるため、医療技術や制度が十分に発展していない世界中の低・中所得国での「がん早期発見」にも大きく貢献する可能性を秘めていることが示唆されます。

11. Evaluation of N-NOSE as a surveillance tool for recurrence in gastric and esophageal cancers: a prospective cohort study

Sayuri Iitaka, Akihiro Kuroda, Tomonori Narita, Hideyuki Hatakeyama, Masayo Morishita, Umbhorn Ungkulpasvich, Takaaki Hirotsu, Eric di Luccio, Kouichi Yagi, and Yasuyuki Seto

BMC Cancer, 24:1544, 2024 (peer-reviewed)

本論文はN-NOSEが「がん再発のモニタリング」に有効である可能性を初めて証明したものです。
東京大学医学部附属病院において、胃がんおよび食道がん患者40名を対象に2年間の前向きコホート研究を行い、術前と術後複数回に、事前に定めたタイミングで採取された尿検体に対してN-NOSEを実施しました。その結果、血管浸潤を伴う上部消化管がんの再発例では、尿を100倍希釈した時のN-NOSEインデックスが非再発群に比べて有意に上昇していました。N-NOSEは全身網羅的であり、非侵襲性で定期的な検査に適していることから、血管浸潤を伴う上部消化管がん患者に対する「がん再発モニタリング」ツールとして有効である可能性を示しています。

2025年

12. Detection of Hematological Malignancies Using N-NOSE (Nematode-NOSE)

Shingen Nakamura*, Hideyuki Hatakeyama, Sumiko Yoshida, Umbhorn Ungkulpasvich, Takaaki Hirotsu, Eric di Luccio, and Masahiro Abe* Corresponding author

Hematological Oncology, 43:e70062, 2025 (peer-reviewed)

本論文は血液がん検出に対するN-NOSEの有効性を実証したものです。
徳島大学との共同研究において、血液がん患者89名および健常者30名を対象として尿サンプルを採取し、未治療時および治療前後におけるN-NOSEの性能を評価しました。血液がん検出における最適カットオフ値に設定した場合、N-NOSEは血液がん患者に対して高い陽性率を示しました(白血病と多発性骨髄腫は90%以上、悪性リンパ腫は80%前後)。なおN-NOSE陰性と判定された悪性リンパ腫患者の中には、以前にステロイド投与や血液透析などを受けていた患者が含まれており、その影響を反映していました。N-NOSEの結果は、「がんの有無」のみと有意な相関関係を示す一方、各種併存疾患・腎機能・肝機能・尿一般定性との相関は認めませんでした。さらに重要なポイントとして、化学療法後に効果が得られた32人の患者の大部分において、治療後のN-NOSEの結果は、患者の奏効状態を反映して低下していました。これらの結果は、N-NOSEが「血液がんの初期検出および治療効果のモニタリング」に対して非侵襲的かつ高精度な検査法となり得る可能性を示しています。

13. Non-invasive early detection of cervical carcinogenesis through the olfactory response of Caenorhabditis elegans

Hideyuki Hatakeyama, Aya Hasan Alshammari, Masayo Morishita, Umbhorn Ungkulpasvich, Junichi Yamaguchi, Takaaki Hirotsu, Eric di Luccio** Corresponding author

Journal of Clinical and Translational Research, (Advanced Online Publication: April 30th, 2025) (peer-reviewed)

本論文は子宮頸がんの前がん病変である上皮内異形成の検出に対するN-NOSEの有効性を実証したものです。
病理組織学的に浸潤性子宮頸がんを認めた患者74人と子宮頸部上皮内異形成患者245人から尿サンプルを採取し、N-NOSEの性能を評価しました。N-NOSEの感度は、浸潤性子宮頸がんで71.6%(53/74)、子宮頸部上皮内異形成で73.5%(180/245)であり、驚くべきことに、高度異形成の患者9人全員がN-NOSE陽性(感度100%)でした。これらの結果は、N-NOSEが発がんの初期(前がん病変)段階であっても効率的に検出でき、その後の早期治療介入によって浸潤性子宮頸がんの発生率を劇的に減少させる可能性があることを示唆しています。

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